Des cellules immunitaires génétiquement dopées contre le cancer

    Cellule T contre cellule cancéreuse

    Les cellules CAR-T sont des cellules immunitaires du patient modifiées génétiquement pour lutter efficacement contre son cancer, une technique connue depuis plusieurs années. SUPRACAR-T, plus flexible et plus sur, pourrait bien être sa version la plus aboutie, selon « une nouvelle étude ».

    SUPRACAR-T, ce n’est pas un modèle de voiture très puissant, mais une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer. Elle consiste à utiliser des cellules immunitaires du patient, qui sont génétiquement « boostées » avant de lui être réinjectées. Hautement modulable par rapport à sa version initiale CAR –T, cette nouvelle technique a de surcroît l’avantage de pouvoir être stoppée en cas d’effets secondaires. Elle pourrait constituer une stratégie thérapeutique très prometteuse. Cette avancée est à attribuer à des chercheurs du MIT et fait l’objet d’une publication dans la revue Cell.

    CAR-T : modifier les cellules immunitaires du patient pour les rendre plus efficaces

    Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T, c’est-à-dire des globules blancs capables de reconnaître et tuer naturellement les cellules anormales (infectées ou cancéreuses, par exemple). Pour les rendre plus efficaces, ces lymphocytes ont été modifiés génétiquement pour porter à leur surface des récepteurs synthétisés en laboratoire, dits « chimériques ». Ces récepteurs leurs permettent de reconnaitre des fragments spécifiques aux cellules anormales, que l’on appelle des antigènes. Pour faire simple, les lymphocytes T sont pris à un patient atteint d’un cancer, puis on leur greffe des récepteurs capables de reconnaître une molécule la plus spécifique possible à ses cellules tumorales, avant de les réinjecter. En se fixant sur l’antigène par son récepteur, la cellule modifiée va alors être activée, déclenchant le système immunitaire du malade.

    Mais cette technique peut entraîner des effets secondaires potentiellement graves, empêchant son utilisation à grande échelle. Destruction de cellules saines par erreur, déclenchement d’une réaction immunitaire qui dégénère ou encore réactions allergiques lorsque d’autres cellules immunitaires de l’organisme remarquent la part synthétique des lymphocytes T modifiés… autant d’effets secondaires potentiels de cette stratégie. Enfin, ces cellules CAR-T ne sont pas modulables et doivent donc être modifiées entièrement et d’une manière spécifique pour chaque patient, rendant le processus long et coûteux. Cependant, le laboratoire Novartis vient d’obtenir en été 2017 l’autorisation de mise sur le marché américain pour le premier médicament utilisant cette technique : le Kymriah, un traitement contre le cancer pédiatrique le plus fréquent aux Etats-Unis, la leucémie lymphoblastique aiguë.

    SUPRACAR-T : plus flexible et modulable, avec moins d’effets secondaires

    SUPRACAR-T part d’une idée simple pour rendre la technique plus flexible : plutôt que d’accrocher le récepteur directement sur la cellule, pourquoi ne pas le mettre sur un fragment séparé ? Avec le récepteur pour reconnaître les cellules anormales à une extrémité et un système de reconnaissance standard capable de se fixer à la cellule modifiée sur l’autre, ce fragment intermédiaire serait ainsi le seul à devoir être modifié selon les patients. Cette technique permettrait donc de produire les cellules T modifiées à l’identique (les SUPRACAR-T). Pour résoudre le problème de spécificité qui conduisait parfois le système CAR à s’attaquer à des cellules saines, les chercheurs pensent à complexifier ce fragment intermédiaire. Ils le dotent ainsi non pas d’un récepteur à un antigène, mais de plusieurs récepteurs pour plusieurs antigènes, limitant ainsi le risque que les cellules saines possédant une faible quantité de ces antigènes soient reconnues par erreur. Mais les chercheurs ne s’arrêtent pas là : pour être certain qu’en cas d’effet secondaire grave les SUPRACAR-T puissent être stoppées, ils créent également des protéines capables de se lier sur l’antigène à la place de la SUPRACAR-T, ce qui aura pour effet de la désactiver.

    Un vrai panneau de contrôle des différents lymphocytes T pour une réponse immunitaire sur mesure

    Mais le système SUPRACAR-T, appelé par les auteurs « le couteau suisse des CAR-T », va même plus loin. Il faut savoir que les lymphocytes T comprennent plusieurs sous-catégories aux fonctions distinctes, que le système CAR-T ne permettait pas d’activer et de réguler de manière différenciée. « Un système qui permet un contrôle indépendant des différents types cellulaires pourrait augmenter considérablement la gamme de réponses pouvant être obtenues par les cellules modifiées« , expliquent les chercheurs dans leur publication. Ils ont donc séparé deux types de cellules T, les CD4+ et les CD8+ (du nom des récepteurs à leur surface), respectivement régulatrices et tueuses. Chacune a été modifiée par l’addition d’un récepteur différent, pouvant activer plus ou moins les cellules qui les portaient. « Notre système SUPRA permet le premier contrôle (…) de deux types de cellules simultanément« , se réjouissent les chercheurs, convaincus que le même système peut s’appliquer aux autres types de lymphocytes T « pour former une « prothèse immunitaire » permettant un contrôle inégalé de l’immunothérapie cellulaire« .

    Testées sur des souris atteintes de cancer, « les cellules SUPRACAR T ont été capables d’éliminer la charge tumorale in vivo avec une dose de zipFv comparable à celle d’autres médicaments biologiques approuvés par la FDA » (les autorités de santé américaines), rapportent les chercheurs. Détail pratique important avec ces cellules SUPRACAR-T : le fragment intermédiaire nécessaire à l’activité des lymphocytes T modifiés sont éliminés rapidement par l’organisme, et devrons être réadministrés régulièrement pour être efficaces.

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