Sclérose en plaques : une nouvelle protéine pourrait servir de base à un traitement

    Sclérose en plaques

    Banale et abondante dans le cerveau, une protéine encore jamais soupçonnée a été identifiée par des chercheurs comme un déclencheurs de la sclérose en plaques.

    « Cachée au grand jour« , une molécule longtemps recherchée pour son implication dans la sclérose en plaques a été identifiée par une équipe de chercheurs suisses. Il s’agit en réalité d’une -apparemment – banale protéine de l’organisme activant à tort le système immunitaire des malades et conduisant à l’altération de leurs fibres nerveuses. Ces travaux ont été publiés dans la revue Sciences Translational Medicine.

    La sclérose en plaques, maladie qui met les cellules nerveuses à nu

    La sclérose en plaques (SEP) concerne 90.000 à 100.000 personnes en France. C’est une maladie auto-immune, ce qui signifie que le système immunitaire des malades s’attaque à leur propre organisme. En l’occurrence, il endommage le revêtement protecteur autour des cellules nerveuses, constitué de myéline (une membrane biologique de protéines et de corps gras). Pour cette raison, les efforts de recherche visant à trouver la ou les molécules qui activent précisément le système immunitaire, aussi appelés autoantigènes, se sont jusqu’ici concentrés sur la myéline. Cependant, la réalité pourrait être plus complexe et impliquer plusieurs déclencheurs de cette réponse immunitaire anormale. Les auteurs de la publication suisse parlent ainsi de « réactivité croisée » entre les autoantigènes et des fragments de protéines provenant d’agents pathogènes ou du microbiote intestinal comme déclencheurs potentiels de la réaction auto-immune dans la SEP.

    Ils ont donc décidé d’aller plus loin que les protéines de la myéline, pour identifier ces autoantigènes et fragments protéiques. Pour cela, ils ont utilisé des cellules immunitaires connues sous le nom de lymphocytes T provenant d’un patient décédé de SEP. Afin de déterminer quels fragments de protéines stimulaient les lymphocytes T du patient, les chercheurs ont donc testé 200 mélanges de fragments contenant chacun 300 milliards de variantes. Mis en présence des lymphocytes T, ils ont permis de révéler quelles protéines les faisait réagir.

    POSITIONAL SCANNING LIBRARY. Cette grande quantité de possibilités a été rendue possible par la technique dite de la « positional scanning library » (en français « bibliothèque scannant selon la position »). Une protéine est en effet constituée d’un enchaînement de molécules appelées « acides aminés », au nombre d’une vingtaine. C’est leur séquence qui va définir la protéine. La technique du positional scanning library permet de générer des millions de séquences dans lesquelles un acide aminé précis est remplacé par tous les autres, un à la fois. Cela permet une investigation large et méthodique.

    La GDP-L-fucose synthase, une protéine très banale…Sauf dans la SEP

    De façon surprenante, les deux fragments ayant le plus fort effet sur les lymphocytes T se sont révélés faire partie d’une enzyme humaine très banale… La guanosine diphosphate-L-fucose synthase (GDP-L-fucose synthase). Cette protéine aide en effet les cellules à remodeler les sucres impliqués dans l’ensemble du fonctionnement de notre organisme, de la mémorisation à la détermination de notre groupe sanguin. Bien qu’elle soit répandue dans le cerveau, la GDP-L-fucose synthase « n’a jamais été candidate par le passé » comme un déclencheur de la SEP, observe le neuroimmunologiste Reinhard Hohlfeld de l’Université Ludwig Maximilians de Munich dans un communiqué paru dans Science.

     

    Ce résultat a  ensuite été vérifié sur les lymphocytes T de 31 patients souffrant de sclérose en plaques ou manifestant des symptômes précoces de la maladie : 12 d’entre eux ont fortement répondu à la GDP-L-fucose synthase, d’après un autre article de Science Translational Medicine. De plus, les lymphocytes T de quatre des huit patients testés ont également répondu à une version bactérienne de l’enzyme, confirmant ainsi l’idée récemment avancée selon laquelle les bactéries intestinales pourraient contribuer à déclencher la maladie.

    « L’angle du microbiote intestinal est un peu exagéré » tempère cependant l’immunologiste Ashutosh Mangalam de l’Université de l’Iowa à Iowa City dans le communiqué. En effet, « certaines des bactéries qui produisent l’enzyme sont moins abondantes chez les patients atteints de SEP que chez les personnes en bonne santé« . L’étude est cependant jugée « très bien faite » et utilisant une « technique très sophistiquée« , d’après le neuroimmunologue Howard Weiner du Brigham and Women’s Hospital de Boston.

    Vers un traitement plus fin de la sclérose en plaques 

    Si d’autres travaux confirment que la GDP-L-fucose synthase s’avère être l’un des auto-antigènes de la SEP, les chercheurs envisagent de désensibiliser l’organisme des malades à la manière des injections anti-allergènes. Ainsi, son administration pourrait atténuer les symptômes tels que l’engourdissement et la faiblesse musculaire, selon Mireia Sospedra, chercheuse impliquée dans ces travaux, dans un communiqué. Ses collègues et elles envisagent ainsi de commencer à tester cette stratégie auprès des patients atteints de SEP l’année prochaine. L’avantage de cette approche est qu’elle « cible spécifiquement les cellules immunitaires autoréactives pathologiques« , explique Mireia Sospedra, c’est-à-dire uniquement les cellules immunitaires qui posent problème. Cette approche diffère donc radicalement des autres traitements actuellement disponibles, qui étranglent l’ensemble du système immunitaire. Bien que ces traitements réussissent souvent à enrayer la progression de la maladie, ils affaiblissent également le système immunitaire et peuvent donc entraîner de graves effets secondaires

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