Chaque année, la malaria infecte plus de 200 millions de personnes et provoque plus de 600 000 décès, principalement en Afrique subsaharienne. Cette maladie parasitaire, transmise par les moustiques, continue de peser lourdement sur les systèmes de santé malgré les traitements et les campagnes de prévention. Face à cette pression ancienne, l’être humain a développé, au fil des siècles, des adaptations génétiques parfois décisives.

Une équipe dirigée par Francesco Cucca, de l’Université de Sassari et de l’Institut de recherche génétique et biomédicale du CNR à Cagliari, vient d’identifier une variante rare du gène CCND3 associée à une protection contre Plasmodium falciparum. L’étude, publiée dans la revue Nature, repose sur l’analyse génétique de milliers de volontaires sardes. Elle éclaire un mécanisme cellulaire précis qui freine la multiplication du parasite dans les globules rouges.

Une enquête génétique à l’échelle d’une population insulaire

Les chercheurs ont exploité une particularité démographique rare en Europe : l’isolement relatif de la population sarde. Cette configuration facilite l’identification de variants génétiques hérités et transmis au fil des générations. L’équipe s’est appuyée sur les données du projet SardiNIA, qui suit depuis plusieurs années des milliers d’habitants volontaires. Les scientifiques ont analysé les profils génétiques de près de 7 000 participants, en les croisant avec des paramètres hématologiques précis.

Cette approche a permis de repérer une association forte entre une variante spécifique du gène CCND3 et plusieurs caractéristiques des globules rouges. Le variant, nommé rs112233623-T, apparaît chez environ 10 % des Sardes étudiés. Un taux nettement supérieur à celui observé ailleurs en Europe. Les analyses statistiques indiquent un signal clair de sélection naturelle positive. Autrement dit, ce variant aurait conféré un avantage concret dans un environnement où la malaria circulait intensément jusqu’au milieu du XXe siècle.

Francesco Cucca rappelle que la Sardaigne a longtemps été l’une des régions européennes les plus touchées par le paludisme. L’éradication de la maladie sur l’île date des années 1950, après d’importantes campagnes sanitaires. Les générations précédentes ont donc été exposées pendant des siècles à Plasmodium falciparum. Cette pression infectieuse prolongée a favorisé la diffusion de mutations protectrices.

Les chercheurs ont également comparé leurs résultats avec d’autres bases de données internationales. Ils montrent que la variante reste extrêmement rare hors de l’île. Cette distribution géographique renforce l’hypothèse d’une adaptation locale.

CCND3 et la fabrication des globules rouges

Le gène CCND3 code une protéine appelée cycline D3, essentielle au cycle cellulaire. Cette protéine régule la division des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse. En temps normal, ces cellules se multiplient plusieurs fois avant de se différencier en érythrocytes matures. Ce processus détermine leur nombre et leur taille finale.

La variante identifiée modifie l’expression de CCND3. Les chercheurs ont mesuré une diminution de l’activité du gène chez les porteurs du variant, limitant le nombre de divisions des précurseurs. Résultat : l’organisme produit des globules rouges légèrement plus grands et en quantité modifiée. Ce changement reste compatible avec une santé normale, mais il transforme l’environnement cellulaire interne.

Les scientifiques ont analysé ces cellules en laboratoire. Ils ont constaté une augmentation du stress oxydatif à l’intérieur des globules rouges porteurs du variant. Concrètement, ces cellules génèrent davantage d’espèces réactives de l’oxygène. Ces molécules, souvent associées à des dommages cellulaires, jouent ici un rôle inattendu. Elles créent un milieu défavorable au développement du parasite.

Plasmodium falciparum dépend étroitement de l’équilibre biochimique du globule rouge qu’il infecte. Il exploite l’hémoglobine et détourne les ressources cellulaires pour se multiplier. Or, l’excès d’oxydants perturbe ses mécanismes internes et freine sa croissance. Les chercheurs observent une diminution significative de la réplication parasitaire dans les cellules modifiées.

On comprend alors que la protection ne repose pas sur une barrière externe, mais sur une transformation subtile du terrain cellulaire. Le parasite entre toujours dans la cellule, mais il y trouve des conditions hostiles qui compromettent son cycle vital.

Une nouvelle pièce dans le puzzle évolutif du paludisme

La résistance génétique au paludisme n’est pas un phénomène isolé. D’autres mutations sont connues, comme celles responsables de la drépanocytose ou des déficits en G6PD. Ces altérations offrent une protection partielle, au prix parfois d’effets secondaires importants. La variante de CCND3 s’inscrit dans cette histoire évolutive, tout en mobilisant un mécanisme distinct.

Les chercheurs soulignent que l’augmentation du stress oxydatif rappelle certains effets observés dans le déficit en G6PD. Dans ce dernier cas, la vulnérabilité accrue des globules rouges aux oxydants limite la survie du parasite. Cependant, le variant sarde agit en amont, en modulant la dynamique de production des érythrocytes. Il ne résulte pas d’une déficience enzymatique classique.

Cette distinction se veut essentielle. Elle montre que différentes voies biologiques peuvent converger vers un même effet protecteur. L’évolution n’explore pas une solution unique. Elle sélectionne plusieurs stratégies selon le contexte génétique et environnemental. En Sardaigne, la pression exercée par le paludisme a favorisé cette variante particulière. Les analyses génomiques indiquent que le signal de sélection s’amplifia au cours des derniers millénaires. Les porteurs du variant auraient présenté un avantage en termes de survie ou de descendance. Ce bénéfice, même modeste, suffit à augmenter progressivement la fréquence d’un allèle dans une population.

Notre patrimoine génétique porte les cicatrices des maladies anciennes. Chaque mutation sélectionnée raconte une interaction prolongée entre l’homme et son environnement pathogène. La Sardaigne devient ainsi un laboratoire naturel où l’on peut observer les traces d’un affrontement biologique historique.

Des perspectives thérapeutiques fondées sur la biologie humaine

Au-delà de la compréhension évolutive, les chercheurs envisagent des applications concrètes. Si une réduction contrôlée de l’expression de CCND3 limite la prolifération du parasite, alors il devient envisageable de reproduire cet effet par des approches pharmacologiques ciblées. L’objectif ne serait pas de modifier le génome, mais d’agir temporairement sur les voies cellulaires concernées.

Les scientifiques insistent sur la nécessité de prudence. La cycline D3 intervient dans la division cellulaire, un processus fondamental. Toute intervention devra préserver l’équilibre hématologique. Toutefois, l’étude démontre qu’une modulation partielle reste compatible avec une physiologie normale chez les porteurs naturels du variant.

Cette observation ouvre un champ de recherche nouveau. Les traitements actuels ciblent principalement le parasite lui-même. Or, Plasmodium falciparum développe régulièrement des résistances médicamenteuses. Agir sur l’environnement cellulaire humain pourrait contourner cette capacité d’adaptation. En modifiant les conditions internes du globule rouge, on rendrait la cellule moins exploitable.

Francesco Cucca souligne que la nature offre parfois des modèles thérapeutiques déjà testés par la sélection naturelle. Les chercheurs cherchent maintenant à décrypter finement les voies moléculaires impliquées. Ils souhaitent identifier les intermédiaires biochimiques responsables de l’augmentation du stress oxydatif contrôlé.

L’enjeu dépasse la curiosité scientifique. Le paludisme demeure une cause majeure de mortalité mondiale. Toute piste complémentaire, fondée sur des mécanismes humains validés par l’évolution, représente une option stratégique. Cette découverte suggère qu’explorer la diversité génétique européenne peut aussi contribuer à la lutte globale contre une maladie tropicale persistante.

Source : Marini, M.G., Mingoia, M., Steri, M. et al. “Reduced cyclin D3 expression in erythroid cells protects against malaria”. Nature (2026).

EN BREF

• Francesco Cucca et son équipe ont découvert une variante rare du gène CCND3, associée à une protection contre Plasmodium falciparum, en analysant des volontaires sardes.
• Cette variante génétique modifie l'expression de CCND3, entraînant une production de globules rouges plus grands et un stress oxydatif qui freine le parasite.
• Explorer la diversité génétique humaine pourrait offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le paludisme, en s'inspirant de mécanismes évolutifs naturels.