Depuis plusieurs décennies, les chercheurs spécialisés dans l'audition s'efforcent de résoudre une contradiction biologique particulière. 

Une fois qu'un certain nombre de cellules ciliées sensorielles de l'oreille interne meurent, que ce soit en raison de l'âge ou d'une lésion, cette perte est généralement irréversible. Les appareils auditifs peuvent amplifier le son et les implants cochléaires peuvent contourner les structures endommagées mais aucune des deux solutions ne permet de restaurer les cellules elles-mêmes. 

Et pourtant, chez d'autres animaux, cette limite n'existe pas. 

Les oiseaux peuvent régénérer les cellules sensorielles qui leur permettent d'entendre. Les poissons en sont également capables. Lorsque ces cellules sont endommagées, de nouvelles cellules prennent alors leur place. 

Nous, les humains, n'en sommes pas capables. 

C'est du moins ce que l'on pensait. Au cours de la dernière décennie, une série d'expériences menées sur des souris a commencé à nuancer ce tableau en montrant que, pendant une brève période après la naissance, l'oreille interne d'un mammifère conserve une capacité limitée de régénération. 

Les chercheurs espéraient au départ qu'il existait un interrupteur général capable de réactiver cette capacité. Or, la réponse semble plutôt s'apparenter à une recette moléculaire qui fait appel à une source inattendue de cellules de remplacement : les propres cellules de soutien de la cochlée. 

Grâce à une combinaison adéquate de signaux de développement, ces cellules peuvent commencer à adopter l'identité des cellules ciliées sensorielles. Le défi consiste désormais à mener à bien cette transformation. 

 POURQUOI L'OREILLE INTERNE NE PEUT-ELLE PAS SE RÉGÉNÉRER ?

Chaque son trouve son origine dans un événement mécanique. 

À l'intérieur de la cochlée, un organe en forme de spirale enfoui au plus profond du crâne, environ 15 000 cellules ciliées sensorielles convertissent les vibrations en signaux électriques. Chaque cellule est recouverte d'un faisceau de projections microscopiques semblables à des poils appelées stéréocils. Lorsque les ondes sonores entrent dans l'oreille, ces projections se courbent. 

Ce mouvement ouvre de minuscules canaux dans la cellule, générant des signaux électriques dans le nerf auditif. Le cerveau les interprète comme des sons. 

Du début à la fin, le processus est étonnamment fragile. 

Les cellules ciliées peuvent être détruites par l'accumulation d'années d'exposition au bruit. Les chimiothérapies et certains antibiotiques peuvent les endommager. Elles peuvent progressivement disparaître avec l'âge. Elles peuvent être incapables de fonctionner correctement dès la naissance en raison de mutations génétiques. 

Contrairement à la peau, au sang ou au tissu hépatique, la cochlée des mammifères n'a pratiquement aucune capacité à remplacer les cellules endommagées. Lorsque les cellules ciliées meurent, les cellules de soutien qui les entourent ne produisent pas naturellement de cellules de remplacement, une limite que les scientifiques ont longtemps considérée comme un fait fondamental de la biologie. 

Les chercheurs ont ensuite découvert que les souris qui venaient de naître conservaient brièvement une capacité de régénération des cellules ciliées qui disparaît en quelques jours. 

« Avant cela, le dogme voulait que la régénération ne se produise que chez les non-mammifères », indique Brandon Cox, biologiste du développement à la Southern Illinois University School of Medicine.

Cette découverte a révolutionné le domaine car elle a suggéré que les mammifères, du moins les souris, n'avaient pas complètement perdu leurs capacités de régénération. Il semblait plutôt qu'ils avaient perdu l'accès à ces capacités. 

Une partie de la réponse pourrait résider dans l'épigénétique, le mécanisme moléculaire qui contrôle les parties de l'ADN qu'une cellule peut réellement utiliser. « Lorsque les cellules sont jeunes, l'ADN est ouvert et accessible », explique Brandon Cox. « À mesure qu'elles mûrissent, la chromatine se ferme ». 

Concrètement, cela signifie que que les gènes nécessaires à la construction d'une cellule ciliée sont toujours présents dans les tissus adultes mais qu'il est physiquement plus difficile pour la cellule d'y accéder et de les activer. Les instructions sont toujours présentes mais bloquées derrière plusieurs couches de régulation. 

Les scientifiques ont alors commencé à se demander s'ils pouvaient rouvrir ces programmes de développement et amener les cellules matures à se comporter à nouveau comme des cellules jeunes. 

Cette recherche a fini par les conduire vers trois protéines.  

 LA DÉCOUVERTE DES TROIS FACTEURS

Ces protéines sont : Atoh1, Gfi1 et Pou4f3.

Ces trois protéines sont des facteurs de transcription, des molécules qui activent les réseaux de gènes et qui, au cours du développement, contribuent à diriger les cellules immatures vers la différenciation en cellules ciliées. 

Les cellules possèdent essentiellement le même code génétique ; ce sont les instructions qui sont actives et celles qui restent silencieuses qui les distinguent. 

Pendant des années, les chercheurs se sont principalement concentrés sur la protéine Atoh1.

Cette stratégie était logique. En effet, Atoh1 est l'un des premiers signaux impliqués dans la formation des cellules ciliées. Si les scientifiques parvenaient à le réactiver dans des oreilles endommagées, de nouvelles cellules ciliées pourraient peut-être se former. 

Certaines cellules issues de la régénération exprimaient des gènes caractéristiques des cellules ciliées mais restaient immatures en termes de développement. Elles ne possédaient pas de faisceaux de stéréocils entièrement formés, ni bon nombre des caractéristiques qui distinguent les cellules ciliées internes et externes spécialisées, ni les connexions neuronales nécessaires à l'audition. Malgré tout, ces expériences ont mis les chercheurs sur une nouvelle piste prometteuse. 

« Cela a ouvert la voie à d'autres pour envisager la thérapie génique », affirme Alan Cheng, chirurgien et professeur d'oto-rhino-laryngologie à l'université Stanford.

Cette expérience a permis de tirer une leçon importante : les cellules ciliées ne sont pas créées par une unique instruction de développement. 

Les chercheurs ont donc commencé à ajouter d'autres facteurs. 

Une étude de 2020 a montré que plusieurs facteurs de transcription pouvaient reprogrammer des cellules afin qu'elles atteignent un état similaire à celui des cellules ciliées. Ces travaux ont contribué à cibler la combinaison, désormais largement étudiée, d'Atoh1, de Gfi1 et de Pou4f3.

Ensemble, ces trois facteurs ont produit un nombre nettement plus important de cellules semblables à des cellules ciliées qu'Atoh1 seul, et ont amélioré l'efficacité de la reprogrammation cellulaire. Des études plus récentes ont également montré qu'ajouter des régulateurs de développement supplémentaires pouvait orienter certaines cellules reprogrammées vers des identités de cellules ciliées internes ou externes plus matures. 

« Les facteurs de transcription agissent souvent de concert, de la même façon qu'une équipe de basket-ball », indique Alan Cheng. « Ils sont plus puissants lorsqu'ils travaillent ensemble ».

Il semblerait que ces trois facteurs activent des programmes génétiques qui se recoupent et qui interviennent dans le développement des cellules ciliées. Plutôt que d'agir indépendamment, ils se renforcent les uns les autres, déclenchant des cascades de gènes qui contribuent à orienter les cellules vers une identité de cellule ciliée. 

Il y a dix ans, les chercheurs peinaient à générer un nombre significatif de cellules ciliées de remplacement à l'intérieur de la cochlée. Alors que les premières expériences ne produisaient que quelques cellules de remplacement éparses, des études plus récentes ont permis de régénérer près de 2 000 cellules semblables à des cellules ciliées dans la cochlée de souris, un nombre proche des 3 000 cellules ciliées que l'on trouve normalement dans cet organe. 

« Si je devais résumer la plus grande avancée réalisée au cours des cinq dernières années », indique Alan Cheng, « c'est que nous sommes désormais capables de régénérer des cellules ciliées, pas seulement quelques cellules mais la quantité nécessaire dans les organes d'origine ».

Une grande partie de ce travail repose sur les cellules de soutien, qui entourent les cellules ciliées au sein de la cochlée et contribuent au maintien de l'environnement dont elles ont besoin pour survivre. Comme elles occupent déjà la bonne position, les chercheurs les considèrent de plus en plus comme une matière première pour la régénération. Avec la bonne combinaison de facteurs de transcription, certaines peuvent être poussées à changer d'identité et à devenir des cellules semblables à des cellules ciliées, un processus connu sous le nom de « reprogrammation cellulaire ». 

Les cellules de soutien jouent également des rôles structurels et physiologiques essentiels au sein de la cochlée. En reprogrammer un trop grand nombre pourrait priver les tissus de cellules dont ils ont encore besoin. Les chercheurs espèrent donc non seulement reprogrammer les cellules de soutien mais aussi, à terme, parvenir à les pousser à se diviser au préalable afin de créer suffisamment de cellules pour préserver le nombre de cellules de soutien tout en générant des cellules de remplacement. 

Les scientifiques ne se demandent plus si l'on peut fabriquer des cellules de remplacement ; ils se demandent désormais si ces cellules peuvent réellement restaurer l'audition.

 POURQUOI CRÉER UNE CELLULE CILIÉE NE REVIENT PAS À RESTAURER L'AUDITION ? 

Au microscope, de nombreuses cellules régénérées semblent de plus en plus convaincantes. Cela ne signifie toutefois pas qu'elles fonctionnent. 

« Le principal obstacle que nous devons surmonter est la récupération fonctionnelle », explique Brandon Cox.

Des études récentes, menées notamment par le Baylor College of Medicine et par l'Hôpital de recherche pour enfants St. Jude, suggèrent qu'ajouter un éventail plus large de signaux de développement peut guider les cellules régénérées plus loin sur le chemin vers la maturité, en les orientant vers les différentes identités de cellules ciliées internes et externes qui rendent l'audition possible. 

Pour autant, les scientifiques signalent que ces cellules de remplacement réalisées en laboratoire ne sont pas encore au point. Bien qu'elles ressemblent de plus en plus à leurs homologues naturels au niveau moléculaire, elles n'ont pas encore atteint la structure et la fonctionnalité complètes des cellules sensorielles sophistiquées présentes dans une oreille interne saine. 

La cochlée contient deux grandes catégories de cellules ciliées. Les cellules ciliées internes transmettent l'information sonore au cerveau. Les cellules ciliées externes fonctionnent davantage comme des amplificateurs biologiques, renforçant mécaniquement les sons faibles avant qu'ils ne puissent être détectés. Les chercheurs parviennent de mieux en mieux à orienter les cellules générées vers l'une ou l'autre de ces catégories. 

Pourtant, produire une cellule qui ressemble à une cellule ciliée reste différent d'en produire une qui fonctionne comme l'originale. 

Ses projections microscopiques doivent se développer pour former un faisceau de stéréocils en forme d'escalier très bien organisé et s'orienter correctement au sein de la cochlée. 

La cellule doit se connecter aux bons neurones auditifs, à des emplacements précis. 

Brandon Cox explique que la cochlée fonctionne comme une carte des fréquences. Différentes régions sont sensibles à différentes hauteurs de sons ; ainsi, un signal n'a pas une signification seulement par sa nature mais également par son origine. 

« Si une nouvelle cellule ciliée de la gamme des basses fréquences est connectée à un neurone de la gamme des hautes fréquences, cela ne va pas fonctionner », précise-t-il. 

Les chercheurs maîtrisent de mieux en mieux la production de cellules de remplacement. Cependant, les preuves convaincantes démontrant que ces cellules peuvent restaurer une audition significative de manière durable chez les mammifères restent limitées. 

Créer des cellules et reconstruire un organe sensoriel ne représentent pas le même défi. 

 UNE AUTRE VOIE VERS LA RÉPARATION

La régénération des cellules ciliées suscite peut-être le plus l'attention mais il ne s'agit que d'une des stratégies explorées par les scientifiques. 

Une autre cible importante réside dans les connexions entre les cellules ciliées et les neurones auditifs, indique Gabriel Corfas, directeur de l'institut de recherche Kresge Hearing à l'université du Michigan.

De plus en plus de résultats issus d'études menées sur des animaux suggèrent que certaines des premières lésions responsables de la perte d'audition liée à l'âge pourraient ne pas avoir lieu au sein des cellules sensorielles elles-mêmes mais au niveau des minuscules jonctions où les cellules ciliées transmettent les informations sonores aux neurones auditifs. Les scientifiques s'efforcent encore de déterminer dans quelle mesure la perte auditive résulte de ces connexions défaillantes par rapport à la perte de cellules ciliées ou à des modifications survenant ailleurs dans le système auditif. 

« Des travaux solides indiquent que la première chose que nous perdons en vieillissant, ce sont les synapses, et non les cellules ciliées ou les neurones », explique Gabriel Corfas. 

Les synapses font office de points de communication entre les cellules. Si ces connexions se détériorent, l'audition peut se dégrader même si les cellules ciliées restent intactes. 

Dans une étude menée en 2024, Gabriel Corfas et ses collègues ont montré que la modification du nombre de synapses pouvait avoir une incidence directe sur la capacité des animaux à traiter les sons, même lorsque les mesures standard de l'audition restaient inchangées. 

Les chercheurs ont montré que restaurer ces connexions pouvait améliorer les performances auditives chez des souris touchées par le vieillissement et l'exposition au bruit. 

Gabriel Corfas décrit la régénération synaptique comme « un objectif à portée de main », affirmant que réparer des circuits déjà existants pourraient s'avérer plus simple que reconstruire une cellule sensorielle entièrement nouvelle. 

Cette idée reflète une évolution plus générale de la recherche dans le domaine de l'audition. Plutôt que de chercher un remède unique, les scientifiques considèrent de plus en plus la perte d'audition comme un ensemble de problèmes biologiques nécessitant des solutions différentes. 

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