Les travaux de l’équipe de Raphaël Rodriguez lèvent progressivement le voile sur l’implication du fer dans la biologie du cancer. Il y a quelques années, l’équipe parisienne a démontré que certaines cellules cancéreuses développent une véritable boulimie de fer. Cette addiction métallique trouve son origine dans le rôle indispensable joué par le fer dans l’activation de différents programmes permettant à ces cellules de s’adapter et, d’une certaine façon, de devenir plus fortes. Ainsi, la captation et l’usage accrus du fer constituent un trait caractéristique des contingents de cellules cancéreuses les plus agressives, celles qui développent une résistance aux traitements conventionnels ainsi que la capacité de migrer pour aller former des tumeurs secondaires, les métastases.

Point d’addiction sans risque

Nonobstant ce caractère vital, le fer peut également se révéler fatal... En effet, la surcharge en fer rend les cellules cancéreuses plus vulnérables à la ferroptose : un type particulier de mort cellulaire régulée* dans laquelle l’accumulation du métal entraîne une série de réactions conduisant in fine à la dégradation des membranes qui maintiennent l’intégrité cellulaire. Si l’exploitation de cette vulnérabilité des cellules cancéreuses constitue une piste thérapeutique séduisante, sa concrétisation nécessite une compréhension fine des mécanismes qui déclenchent et contrôlent la ferroptose.

Le lysosome : là où trône le fer

Et justement, les derniers travaux publiés par Raphaël Rodriguez et ses coauteurs marquent une avancée majeure dans cette compréhension. Experts dans l’étude du vivant au moyen des outils de la chimie (voir encadré plus bas), les chercheurs ont sondé différents types de cellules cancéreuses pour comprendre où et comment se déclenche la ferroptose. Leurs résultats désignent le fer localisé dans les lysosomes*, des compartiments de la cellule essentiels à sa maintenance, comme le site d’initiation de la ferroptose. Dans ces organites, le fer catalyse la production de différents composés oxydants très réactifs qui attaquent les membranes cellulaires constituées de lipides. Lors de la ferroptose, cette réaction se propage ensuite en cascade jusqu’à la dégradation de la membrane plasmique* causant la mort de la cellule.

Ferroptose à volonté !

Partant de ce résultat, l’équipe a conçu une nouvelle classe de petites molécules, qu’ils ont appelées "dégradeurs de phospholipides", capables d’activer la ferroptose. La structure particulière de ces molécules leur permet à la fois de cibler la membrane plasmique, de s’y accumuler puis d’activer le fer contenu dans les lysosomes pour déclencher la ferroptose. 

L’effet antitumoral d’une de ces molécules, la fentomycin, ou Fento-1, a été évalué in vitro et in vivo sur différents modèles de cancers de mauvais pronostic réfractaires aux traitements conventionnels et prompts à essaimer dans l’organisme (adénocarcinome du pancréas, différents types de sarcome, cancer du sein métastatique). Résultats : l’activité de Fento-1 peut éradiquer in vitro des cellules cancéreuses résistantes au traitement et réduit significativement la croissance tumorale dans des modèles animaux de cancer du sein métastatique.

Avant la ruée vers le fer

L’ensemble de ces résultats confirme que l’activation de la ferroptose au moyen de molécules idoinement conçues constitue une piste solide pour le développement d’une nouvelle stratégie thérapeutique qui pourrait contribuer au traitement des formes de cancers aujourd’hui les plus problématiques. La synthèse de nouveaux dégradeurs de phospholipides encore plus efficaces et aisés à produire et, surtout, la poursuite de l’évaluation de cette stratégie jusqu’aux études cliniques constituent maintenant les nouvelles étapes qu’il faudra franchir avant que l’induction de la ferroptose puisse constituer une voie thérapeutique tangible complémentaire aux traitements conventionnels.